Butirati

Brojna naučna istraživanja ukazuju da crevna mikrobiota ima važnu ulogu u regulaciji metaboličkih, endokrinih i imunskih funkcija u ljudskom organizmu.

Jedan od ključnih faktora u regulisanju pozitivnih efekata crevne mikrobiote na zdravlje čoveka imaju masne kiseline kratkih lanaca (engl. short chain fatty acids - SCFA), koje čine butirat, propionat i acetat, a od kojih najvažniju ulogu imaju butirati. Masne kiseline kratkih lanaca nastaju pod dejstvom bakterija koje čine crevnu mikrobiotu, procesom fermentacije nesvarenih dijetnih vlakana unetih hranom. Bez ovih korisnih bakterija koje ulaze u sastav crevne mikrobiote, fermentacija celuloze i vlakana unetih hranom ne bi bila moguća.

Metabolizam i značaj masnih kiselina kratkih lanaca

Masne kiseline kratkih lanaca-SCFA predstavljaju organske monokarboksilne kiseline sa maksimalnom dužinom od 6 ugljenikovih atoma i nastaju procesom anaerobne fermentacije nesvarljivih polisaharida, kao što su dijetna vlakna i celuloza koje unosimo hranom. SCFA su sačinjene najviše od acetata (C2), propionata (C3) i butirata (C4) u molarnom odnosu 60:20:20. Sa brojnim naučnim studijama koje su se bavile ispitivanjem crevne mikrobiote i njenog značaja, došlo se do saznanja o veoma važnoj ulozi SCFA, a pre svega butirata za zdravlje čoveka. Zahvaljujući eksperimentalnim pretkliničkim istraživanjima, danas je poznat mehanizam preko kojeg butirati ostvaruju svoje dejstvo. SCFA se prvo vezuje za G protein-parne receptore (GPCR) kao što su receptori GPR43 I GPR41, kao i receptori slobodnih masnih kiselina (FFAR2, FFAR3, GPR164), koji se nalaze eksprimirani na površinama ćelija gastrointestinalne mukoze, ali i imunskog sistema i nervnog sistema. SCFA se absorbuju sa luminalne strane sluznice kolona putem H⁺ ili Na⁺ zavisnih monokarboksilnih transportera (MCT I SMCT). Manji deo SCFA koje se ne absorbuju ovim putem, se transportuju portnom cirkulacijom do jetre i predstavljaju izvor energije za heptocite (izuzev acetata, koji se ne oksidiše u hepatocitima).

Vezivanje butirata za receptore predstavlja početak delovanja na nivou sluznice kolona, imunskih i nervnih ćelija u održavanju ravnoteže u crevima, imunskom sistemu, centralnom nervnom sistemu (CNS), kardio-metaboličkim funkcijama, odnosno pozitivne efekte na metabolizam glukoze i masti, posredno utičući i na gojaznost, raspoloženje i apetit.

Funkcije butirata u crevnoj sluznici

Dobro su poznati protektivni efekti masnih kiselina kratkih lanaca - SCFA na sluznicu kolona. SCFAs, posebno butirat, predstavljaju važno gorivo za intestinalne epitelijalne ćelije i poznato je da doprinose očuvanju funkcije i integriteta crevne barijere. Takođe, SCFA utiče na stvaranje mukusa, koji ima ulogu zaštitne barijere sluznice, zatim antiinflamatornu ulogu, kao i smanjenje rizika za nastanak kolorektalnog karcinoma.

Na osnovu brojnih studija na molekularnom nivou, danas je dobro poznat mehanizam delovanja SCFA u održavanju homeostaze crevne sluznice.

SCFAs, posebno butirat, ima važnu imunomodulatornu funkciju. Dobro proučen uticaj SCFAs na imunski sistem je uticaj butirata da indukuje diferencijaciju T regulatornih (Treg) ćelija i kontroliše inflamaciju. Precizni međusobni uticaj imunskog sistema digestivnog trakta na crevnu mikrobiotu i obrnuto, uticaj crevne mikrobiote na imunski sistem, još uvek je predmet brojnih istraživanja posebno u imunski posredovanim bolestima kao što je inflamatorna bolest creva (IBC). Na njen značaj ukazuju kliničke studije koje potvrđuju smanjen nivo fekalnih SCFA kod pacijenata sa aktivnom IBC. Takođe je utvrđeno da pacijenti sa IBC mogu imati sniženu koncentraciju bakterija koje fermentišu vlakna i proizvode SCFA na površini crevne sluznice i u stolici. SCFA predstavljaju važne metabolite u održavanju homeostaze digestivne sluznice. Prema nedavnim istraživanjima na animalnim modelima, SCFA, posebno butirat, bi mogle imati važnu antiinflamatornu ulogu na sluznicu kolona kod pacijenata sa aktivnim ulceroznim kolitisom (UC) i diverzionim kolitisom. Kao što je navedeno, mehanizam delovanja SCFA je putem signala na površini ćelije G-protein parnih receptora (GPCR) kao što su GPR41 i GPR109A, kojim aktiviraju kaskadu koja kontroliše imunske funkcije. Ovaj mehanizam je do sada pokazan na modelima eksperimentalnih miševa.

Takođe je dokazan efekat butirata na digestivnu sluznicu pacijenata sa Kronovom bolesti. Na molekularnom nivou kod pacijenata sa Kronovom bolesti, lokalni efekat butirata predstavlja smanjenje mukoznog oštećenja kolona tako što SCFA smanjuje NF-kß nuklearnu translokaciju i NF-k ß aktivaciju u LP mononuklearnim ćelijama i PBMC. Takođe, butirat utiče na smanjenje inflamatornih citokina u serumu kao što su IL-6, TNFalfa i IL 1 ß.

Stoga butirati mogu imati važnu ulogu u lečenju inflamatorne bolesti creva, diverzionog kolitisa, funkcionalnih bolesti gastrointestinalnog trakta (iritabilni crevni sindrom), kod dijareja različitog porekla, kod nedovoljnog unosa dijetnih vlakana hranom, kao i kod onkoloških pacijenata.

Masne kiseline kratkih lanaca i centralni nervni sistem

Brojna nedavna istraživanja ukazuju da crevna mikrobiota ima važnu ulogu u ključnim procesima u mozgu i modulaciji neurohumoralnih puteva, koji su uključeni u spregu mozak-crevo. Pored dobro poznatih uloga crevne mikrobiote u kolonu, kao što su sinteza vitamina, regulacija T regulatornih ćelija imunskog Sistema (Treg), izgleda da SCFAs takođe utiču na rad više organskih sistema uključujući i mozak. Masne kiseline kratkih lanaca (acetat, propionat i butirat) nastale u crevu procesom bakterijske fermentacije dijetetskih vlakana, izgleda da imaju ključnu ulogu u neuroimuno-endokrinoj regulaciji. Ova hipoteza je potkrepljena brojnim istraživanjima na animalnim modelima, ali i kliničkim studijama kao i istraživanjima koje ukazuju da disbioza ima ulogu u nastanku depresije, Alzhajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti i autizma kod dece. Međutim, još uvek nije poznat tačan mehanizam kojim SCFA utiče na fiziološke procese u mozgu. Da li su promene u crevnoj mikrobioti uslovljene signalima iz centralnog nervnog sistema (CNS) ili obrnuto i da li disfunkcija mozga nastaje kao posledica crevne disbioze, nije do danas u potpunosti razjašnjeno. Mikroorganizmi utiču na procese u centralnom nervnom sistemu - CNS dvosmernim mehanizmom: preko nervusa vagusa, modulacijom imunskog sistema, spregom hipotalamus-hipofiza-nadbubreg; metabolizam triptofana, uključujući i njihovu mogućnost da sintetišu brojne neurotransmitere ili produkte metabolizma kao što su masne kiseline kratkih lanaca (SCFA).

Disbioza dovodi do povećane intestinalne permeabilnosti i translokacije bakterijskih produkata, koji dovode do povećanog stvaranja proinflamatornih citokina štoutiče na hemato-encefalnu barijeru. Dobro je poznato da neki sojevi bakterija mogu da utiču na prisustvo neurotransmiterskih prekursora u lumenu digestivnog trakta i da menjaju ili utiču na sintezu brojnih neurotransmitera uključujući gama-aminobuternu kiselinu (GABA), serotonin (5-HT), dopamin i noradrenalin. Takođe je dobro poznato da ovi neurotransmiteri utiču na mikroglijalnu aktivnost i moždane funkcije. Crevna mikrobiota utiče i direktno na CNS putem translokacije endotoksina i njihovih metabolita iz creva u cirkulaciju. Mogući signalni prenosioci komunikacije mikrobiote sa CNS uključuju enterohromafine ćelije koje sekretuju serotonin u lamini propiji, povećavajući koncentraciju 5HT u lumenu creva i cirkulaciji. Takođe, promene u aktivnosti enetričkog nervnog pleksusa preko nervusa vagusa imaju važnu ulogu u regulaciji raspoloženja i reakciji na stres. Crevne bakterije mogu direktno da utiču na aktivnost vagalnih senzornih neurona i funkcije CNSa.

Butirati i metabolički poremećaji

U poslednjih nekoliko godina u toku su brojna istraživanja o uticaju SCFA na funkciju mitohondrija, efekte na potkožno masno tkivo, metaboličke bolesti kao što su diabetes mellitus tip 2, gojaznost, kontrolu apetita i kardiovaskularni sistem.

Epidemiološke studije su potvrdile da ishrana sa dosta dijetnih vlakana smanjuje rizik za nastanak metaboličkih bolesti, najverovatnije tako što utiče na crevnu mikrobiotu i povećanje produkcije SCFA, od kojih butirati imaju najvažniju ulogu za metaboličke procese. Studije na eksperimentalnim životinjama su pokazale da SCFA, dominantno butirat i propionat, imaju važnu ulogu u prevenciji insulinske rezistencije i gojaznosti i to preko aktivacije receptora FFAR2 i receptora FFAR3. Pokazano je da aktivacija ovih receptora dovodi do supresije neurona koji eksprimiraju neuropeptide Y u hipotalamusu i da promene u signaliziranju preko grelin receptora dovode do kontrole apetita i regulacije cirkadijalnog ritma. Studije na miševima su pokazale da administracija prebiotika koja utiče na povećano stvaranje butirata u crevima ima pozitivne efekte u smislu povećanja nivoa GLP-1 kao i hipotalamičke ekspresije pro-opiomelanokortina koji reguliše osećaj gladi i sitosti.

Zaključak

Brojna istraživanja u poslednjih nekoliko godina jasno ukazuju na postojanje kompleksne komunikacije crevna mikrobiota-crevo-mozak. Važnu ulogu u pozitivnom efektu crevne mikrobiote na zdravlje imaju masne kiseline kratkih lanaca - SCFA, od kojih izgleda da dominantnu ulogu imaju butirati. Butirat poboljšava integritet crevne barijere, reguliše imunski sistem, utiče na lokalni i sistemski inflamatorni odgovor, reguliše metabolizam masti i glukoze i pozitivno utiče na kardio-metaboličke funkcije.

Dijetetskim navikama se može povećati produkcija SCFA što značajno pozitivno utiče na fiziologiju gastrointestinalnog trakta, imunski sistem, metaboličke funkcije, kardiovaskularni sistem i centralni nervni sistem.

Nadoknada butirata se preporučuje kod osoba koji imaju poremećaj apsorpcije hrane, kao i neadekvatan unos dijetnih vlakana, kao kod pacijenata sa funkcionalnim bolestima creva, dijarejama različitog porekla i disbiozama usled različitih hroničnih bolesti.

Obzirom da se pozitivan efekat butirata na održavanje crevne barijere može postići primenom prebiotika i probiotika, potrebne su kliničke studije na većem broju ispitanika o potencijalnim novim dijetetskim modalitetima, koji mogu uticati na širok spektar fizioloških funkcija u ljudskom organizmu.

Literatura

1. Agus A, Denizot J, Thévenot J, Martinez-Medina M, Massier S, Sauvanet P, et al. Western diet induces a shift in microbiota composition enhancing susceptibility to Adherent-Invasive E. coli infection and intestinal inflammation. Sci Rep. (2016) 6:1–14. doi: 10.1038/srep19032
2. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, Van Der Veeken J, Deroos P, et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature. (2013) 504:451–5. doi: 10.1038/nature1272
3. Gill PA, van Zelm MC, Muir JG, Gibson PR. Review article: short chain fatty acids as potential therapeutic agents in human gastrointestinal and inflammatory disorders. Aliment Pharmacol Ther. (2018) 48:15–34. doi: 10.1111/apt.14689
4. Hamer HM, Jonkers D, Venema K, Vanhoutvin S, Troost FJ, Brummer RJ. Review article: the role of butyrate on colonic function. Aliment Pharmacol Ther. (2008) 27:104–19. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007. 03562.x
5. Ji J, Shu D, Zheng M, Wang J, Luo C, Wang Y, et al. Microbial metabolite butyrate facilitates M2 macrophage polarization and function. Sci Rep. (2016) 6:1–10. doi: 10.1038/srep24838
6. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids from Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front. Endocrinol. 2020. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00025
7. Tominaga K, Kamimura K, Takahashi K, Yokoyama J, Yamagiwa S, Terai S. Diversion colitis and pouchitis: a mini-review. World J Gastroenterol. (2018) 24:1734–47. doi: 10.3748/wjg. v24.i16.1734
8. Venegas DP, De la Fuente MK, Landskron G et al. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front. Immunol. 2019. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00277