Maslačna (butiratna) kiselina: saveznik crijevima

Crijevna mikrobiota je složena i dinamična zajednica bakterija, gljivica i virusa. Ona utječe na održavanje zdravlja i regulaciju imuniteta domaćina. Promjene u mikrobioti crijeva mogu biti povezane sa šećernom bolesti, pretilosti, kolorektalnim karcinomom, upalnim bolestima crijeva (IBD) itd. Bakterijske vrste koje se hrane neprobavljivim dijetalnim vlaknima igraju važnu ulogu u ljudskom zdravlju jer proizvode metabolite, kao što je SCFA (engl. short chain fatty acids - masne kiseline kratkih lanaca). Metaboliti, osim što su važni za unakrsno hranjenje, također povoljno utječu na crijevnu sluznicu. Zbog njihove uloge u metaboličkoj i imunološkoj homeostazi i integritetu crijevne barijere, SCFA su od interesa za terapijsku primjenu.

1. Bakterijska fermentacija i proizvodnja SCFA

Crijevna mikrobiota dobija ugljik i energiju iz fermentacije složenih ugljikohidrata koji su neprobavljivi za ljudski organizam. Ovaj proces fermentacije dovodi do proizvodnje SCFA u debelom crijevu. Tri su glavna SCFA koje proizvode crijevne bakterije - acetat, propionat i butirat, koji su alifatske karboksilne kiseline. Nedavni napredak u metagenomici omogućio je opis bakterija odgovornih za ovu proizvodnju. Nakon mikrobne hidrolize nastaje piruvat, glavni prekursor za SCFAs. Metabolički putevi za proizvodnju acetata obično se šire među bakterijskim klasama i acetat postiže najveću koncentraciju u lumenu crijeva (oko 60%). Za proizvodnju propionata postoje dva moguća puta, sukcinatni put koji koriste Bacteroidetes i Negativicutes (Firmicutes phylum) i propandiolni put koji koriste Lachnospiraceae. Proizvodnja butirata je posredovana ključnim enzimom, butirat kinaza ili butiril CoA: acetat CoA transferaza. Većina proizvođača butirata, među Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale i Eubacterium hallii koriste potonji put dok samo nekoliko butirogenih sojeva kao što je Coprococcus comes i Coprococcus eutactus koriste butirat kinaza put. Nakon fermentacije, dostupne su milimolarne koncentracije SCFA u lumenu odakle se apsorbiraju preko sluznice debelog crijeva pasivnim i aktivnim transportom. Ovisno o raspoloživim supstratima, koncentracije SCFA dosežu molarne omjere za acetat-propionat-butirat približno 60-20-20 u svim dijelovima debelog crijeva. Apsolutne koncentracije su više u proksimalnom dijelu debelog crijevu zbog veće dostupnosti ugljikohidrata i bolje apsorpcije SCFA. Nakon apsorpcije, udio butirata se smanjuje na 8% u portalnom krvotoku, a propionata do 12%. Koncentracije acetata ostaju mjerljive i nakon ulaska u perifernu krv.

2. Utjecaj crijevnog okoliša na rast bakterija i proizvodnju SCFA

Nekoliko čimbenika utječe na proizvodnju SCFA u gastrointestinalnom traktu. Prvo, ugljikohidrati dovode do visoke proizvodnje SCFA, snižava se pH u debelom crijevu, što utječe na mikrobiotu, kao i na proizvodnju SCFA. Štoviše, većina SCFA se apsorbira u proksimalnom kolonu u zamjeni za bikarbonat, koji neutralizira luminalni pH. Kao rezultat toga, pH u cekumu je niži (5,5) od pH-a rektuma (6,5). Ova promjena pH-a rezultira promjenom sastava mikrobiote. Ovaj pomak ograničava propionat i stimulira proizvodnju butirata. Drugi primjer je da bakterije koristeći butiril CoA - acetat CoA transferazni put dovodi do veće potrošnje acetata i proizvodnje butirata pri blago kiselom pH u usporedbi s gotovo neutralnim pH. Štoviše, niži pH sprječava prekomjerni rast pH osjetljivih patogenih bakterija.

Osim pH, potrebna je prisutnost faktora rasta, točnije, pokazalo se da je željezo bitno za proizvodnju SCFA . Istraživanja su pokazala da manjak željeza značajno snižava koncentracije fekalnog butirata i propionata i snažno modificira mikrobiotu, uključujući brojnije Lactobacilli i Enterobacteriaceae te značajno smanjenje Roseburia vrste i Eubacterium rectale, koji su glavni proizvođači butirata.

Treće, crijevni plinovi imaju utjecaj na proizvodnju SCFA. Koncentracije kisika se razlikuju u različitim područjima gastrointestinalnog trakta. Na primjer, Faecalibacterium prausnitzii je obligatni anaerob koji ima optimalan rast pri niskim, ali ne i nultim razinama kisika. Dakle, razine kisika utječu na proces fermentacije i proizvodnju SCFA. Osim toga, bakterije koje troše vodik utječu na parcijalni tlak vodika koji posljedično utječe na cjelokupnu ravnotežu fermentacije, a time i proizvodnju SCFA.

3. Učinci SCFA na ljudski metabolizam

SCFA imaju različite korisne učinke u metabolizmu, uključujući metabolizam glukoze, lipida i kolesterola u tkivima. SCFA se transportira kroz kolonocite, koji iskorištavaju butirat kao svoj glavni izvor energije nakon apikalnog unosa. Frakcija SCFA-a koju sluznica debelog crijeva ne konzumira, transportira se kroz bazolateralnu membranu prema portalnom krvotoku. Transportni mehanizmi za SCFA iz krvi do različitih tipova tkiva još uvijek su uglavnom nepoznati. Pokazalo se da su SCFA prisutne u cijelom ljudskom tijelu, a identificirano je i nekoliko SCFA receptora, međutim, oni nisu uključeni u transport.

SCFA receptori, uključuju receptore slobodnih masnih kiselina (eng. free fatty acid receptors - FFAR) koji je G-protein vezani receptor (GPR). FFAR 2 ili GPR 43 je prepoznat na crijevnim endokrinim L-stanicama i receptor se aktivira uglavnom acetatom i propionatom. Na primjer, crijevnu proizvodnju IgA potiče i posreduje FFAR2 nakon aktivacije acetata. Nasuprot tome, FFAR 3 ili GPR 41 je aktiviran propionatom i butiratom preko acetata. Aktivacija oba receptora dovodi do lučenja PYY i GLP 1 iz L-stanice, koji utječu na tkiva uključujući kardiovaskularni sustav, gušteraču i mozak. U novije vrijeme, GPR 109A i olfaktorni receptor 78 (OLF 78) također su identificirani kao SCFA receptori. Ovi receptori djeluju različito ovisno o njihovoj lokalizaciji. GPR 109A se nalazi na epitelnoj stanici debelog crijeva i nakon aktivacije (beta-hydroxy-) butiratom, posreduje u protuupalnim stanjima proizvodnjom IL-10. Suprotno tome, OLFR 78 se uglavnom nalazi u bubrežnim krvnim žilama i sudjeluje u regulaciji krvnog tlaka.

Masne kiseline kratkih lanaca znači, ključni su faktori u reguliranju korisnog djelovanja dijetetskih vlakana i mikrobiote na naše zdravlje. Masne kiseline kratkih lanaca (SCFA) imaju brojne interakcije s G receptorima; povezivanje G proteinskih receptora s metabolitima, GPR41, GPR43 i GPR109A izraženo je u crijevnom epitelu i na nivou imunoloških stanica.

Procjenjuje se da 60-70% energije koju koriste epitelne stanice dolazi upravo od SCFA, a oko 5-15% ukupne energije - kalorija koje koristi ljudski organizam. Butirat, među ostalim SCFA, ima posebno mjesto zbog osiguravanja energije za stanice intestinalnog trakta, kao i za osiguravanje ravnoteže u crijevu. Butirat djelovanjem na očuvanje intestinalne barijere i mukoznog imuniteta igra važnu ulogu u očuvanju digestivnog zdravlja uopće. Bakterije pomažu u metaboliziranju biljnih vlakana do nivoa monosaharida, a onda počinju biokemijski procesi u stanicama kojima se od monosaharida dobijaju kao krajnji produkti butirat, propionat i acetat kao soli masnih kiselina kratkih lanaca. Ovakav metabolički niz pokazuje da je butirat na prvom mjestu, a acetat i propionat su krajnje korisni produkti djelovanja mikrobiote na celulozna vlakna.

Maslačna (butiratna) kiselina prirodno se nalazi u maslacu, tvrdim sirevima, mlijeku, vrhnju i u nekoj drugoj fermentiranoj hrani, ali u vrlo malim i beznačajnim količinama za zdravlje crijeva.

Butirat ima mnogostruke učinke na razini crijeva i to na:

1. funkciju crijevne barijere,
2. rast i diferencijaciju stanica,
3. crijevni motilitet i visceralnu percepciju,
4. regulaciju imunosnog sustava,
5. apsorpciju iona,
6. upalni i oksidacijski status.

S druge strane butirat ima ulogu u očuvanju zdravlja crijeva jer:

1. predstavlja izvor energije za kolonocite,
2. utječe na upalu i oksidativni status,
3. utječe na sintezu sluzi kao i produkciju citokina,
4. djeluje na kontrolu rasta patogenih mikroorganizama,
5. utječe na crijevni motilitet,
6. apsorpciju nutrijenata kao i na regulaciju apoptoze,
7. utječe na proliferaciju, diferencijaciju i sazrijevanje stanica i na kontrolu crijevne barijere.

Učinak butirata je specifičan i nemaju ga druge SCFA. Nadoknada butirata koji je neophodan izvor energije za gastrointestinalni epitel preporučuje se pacijentima koji stalno ili periodično imaju probleme unosa, apsorpcije i metabolizma hrane, posebno vlaknaste: pacijenti s funkcionalnim bolestima gastrointestinalnog trakta (sindrom iritabilnog crijeva , upalna bolest crijeva), kod proljeva različitog uzroka, disbioze crijevne mikrobiote, pacijenti kod kojih je prisutan nedovoljan unos vlakana hranom, pacijenti na kemoterapiji ili radioterapiji, kod antibiotske dijareje. Kod upale epitela, kolonociti zadržavaju sposobnost korištenja energije koju im osigurava butiratna kiselina.

Kod pacijenata sa sindromom iritabilnog crijeva (SIC ) smanjena je sposobnost uzimanja, digestije i apsorpcije prerađene (metabolizirane) hrane (posebno vlaknaste), te nadoknada butirata ima važnu ulogu. SCFA imaju pozitivan učinak na apsorpciju elemenata kao što su željezo, kalcij i magnezij. Kod SIC -a upotreba SCFA smanjuje bol u trbuhu i nelagodu, normalizira pražnjenja crijeva, smanjuje intenzitet nadutosti trbuha, smanjuje intenzitet probavnih simptoma, a nema neželjenih učinaka.

Imajući u vidu navedeno, istražuje se uloga butirata i u nekim drugim indikacijama: putnički proljevi, cistične fibroze, mukozna atrofija u totalnoj parenteralnoj prehrani, prevenciji kolorektalnog karcinoma itd.

Literatura:

1. Agus, A., Denizot, J., Thévenot, J., Martinez-Medina, M., Massier, S., Sauvanet, P., Bernalier-Donadille, A., Denis, S., Hofman, P., Bonnet, R., Billard, E., & Barnich, N. (2016). Western diet induces a shift in microbiota composition enhancing susceptibility to Adherent-Invasive E. coli infection and intestinal inflammation. Scientific reports, 6, 19032. https://doi.org/10.1038/srep19032
2. Arpaia, N., Campbell, C., Fan, X., Dikiy, S., van der Veeken, J., deRoos, P., Liu, H., Cross, J. R., Pfeffer, K., Coffer, P. J., & Rudensky, A. Y. (2013). Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature, 504(7480), 451–455. https://doi.org/10.1038/nature127263.
3. Gill, P. A., van Zelm, M. C., Muir, J. G., & Gibson, P. R. (2018). Review article: short chain fatty acids as potential therapeutic agents in human gastrointestinal and inflammatory disorders. Alimentary pharmacology & therapeutics, 48(1), 15–34. https://doi.org/10.1111/apt.146894.
4. Hamer, H. M., Jonkers, D., Venema, K., Vanhoutvin, S., Troost, F. J., & Brummer, R. J. (2008). Review article: the role of butyrate on colonic function. Alimentary pharmacology & therapeutics, 27(2), 104–119. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2007.03562.x5.
5. Ji, J., Shu, D., Zheng, M., Wang, J., Luo, C., Wang, Y., Guo, F., Zou, X., Lv, X., Li, Y., Liu, T., & Qu, H. (2016). Microbial metabolite butyrate facilitates M2 macrophage polarization and function. Scientific reports, 6, 24838. https://doi.org/10.1038/srep248386.
6. Parada Venegas, D., De la Fuente, M. K., Landskron, G., González, M. J., Quera, R., Dijkstra, G., Harmsen, H., Faber, K. N., & Hermoso, M. A. (2019). Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Frontiers in immunology, 10, 277. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.002777.
7. Deleu, S., Machiels, K., Raes, J., Verbeke, K., & Vermeire, S. (2021). Short chain fatty acids and its producing organisms: An overlooked therapy for IBD?. EBioMedicine, 66, 103293. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103293